Ингибитор гистон-деацетилаз класса I (HDAC1, HDAC2 и HDAC3 и класса II (HDAC6) в наномолярных концентрациях (IC50 < 86 нМ). Оказывает выраженный противоопухолевый эффект, обусловленный нарушением клеточного цикла и апоптоза. Механизм противоопухолевого действия вориностата описан не полностью.

Гистон-деацетилазы катализируют отделение ацетильной группы от лизиновых радикалов белков, включая гистоны и факторы транскрипции. В некоторых раковых клетках имеется чрезмерная экспрессия гистон-деацетилаз, или аберрантное вовлечение гистон-деацетилаз в факторы онкогенной транскрипции, вызывающие гипоацетиляцию ядра нуклеосомальных гистонов. Гипоацетиляция гистонов сопровождается сжатием структуры хроматина и подавлением генной транскрипции.

Ингибирование активности HDAC позволяет ацетильным группам накапливаться на гистон-лизиновых радикалах, что приводит к расправлению структуры хроматина и транскриптиональной активации.

После приема внутрь в дозе 400 мг с пищей с высоким содержанием жиров среднее значение AUC, C_max и T_max составляли 5.5±1.8 мкМ×ч, 1.2±0.62 мкМ и 4 (2-10) ч соответственно; при приеме натощак эти значения составляли 4.2±1.9 мкМ×ч, 1.2±0.35 мкМ и 1.5 (0.5-10) ч соответственно. Таким образом, прием внутрь с пищей с высоким содержанием жиров повышает степень абсорбции на 33% и умеренно замедляет скорость абсорбции (на 2.5 ч), по сравнению с приемом натощак.

В равновесном состоянии AUC, C_max и T_max составляли 6.0±2.0 мкМ×ч, 1.2±0.53 мкМ и 4 (0.5-14) ч соответственно.

Связывание вориностата с белками плазмы составляет приблизительно 71% в диапазоне плазменной концентрации 0.5-50 мкг/мл.

Главные пути метаболизма вориностата - глюкуронизация и гидролиз с последующим R-окислением. В плазме крови человека определены 2 метаболита - О-глюкуронид вориностата и 4-анилино-4-оксобутановая кислота. Оба метаболита фармакологически неактивны. По сравнению с вориностатом средняя C_ss в плазме человека О-глюкуронид вориностата и 4-анилино-4-оксобутановой кислоты выше в 4 и 13 раз соответственно. Исследования in vitro показали, что в биотрансформации вориностата не участвуют изоферменты системы цитохрома P450.

Выводится преимущественно с участием метаболизма в печени, в моче в неизмененном виде определяется менее 1% неизмененного вещества, поэтому почки не играют существенной рои в выведении вориностата.

Терминальный T_1/2 вориностата и О-глюкуронового метаболита составляет 2 ч, 4-анилино-4-оксобутановой кислоты - 11 ч.

Лечение кожных проявлений у пациентов с Т-клеточной лимфомой, которая имеет прогрессирующий, стойкий или рецидивирующий характер во время или после двух курсов системной терапии.

Рекомендуемая доза – 400 мг внутрь 1 раз/сут во время еды.

При непереносимости терапии дозу можно уменьшить до 300 мг 1 раз/сут во время еды.

При необходимости в дальнейшем доза может быть уменьшена до приема в дозе 300 мг ежедневно 1 раз/сут после еды в течение 5 последовательных дней еженедельно.

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени возможно применение в дозе 200 мг/сут и 300 мг/сут соответственно.

Длительность лечения определяется возникновением симптомов прогрессирования заболевания и развития неприемлемой токсичности.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, снижение аппетита, анорексия, уменьшение массы тела, рвота, запор, дисгевзия, сухость во рту, холецистит, кровотечение из ЖКТ.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия.

Со стороны дыхательной системы: кашель, инфекции верхних дыхательных путей, легочная эмболия, долевая пневмония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тромбоз глубоких вен, инфаркт миокарда, ишемический инсульт.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные спазмы, повреждение позвоночника.

Дерматологические реакции: алопеция, зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение содержания сывороточного креатинина, протеинурия, обструкция мочевыводящих путей.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, синкопе.

Инфекции: энтерококковая инфекция, сепсис, стрептококковая бактериемия.

Общие реакции: утомляемость, озноб, пирексия, дегидратация.

Прочие: периферические отеки, сквамозно-клеточная карцинома.

Частота развития тромбоцитопении, анемии, утомляемости повышалась при дозах более 400 мг/сут.

Адекватных и строго контролируемых исследований применения вориностата при беременности не проводилось.

Если беременность наступила во время применения вориностата, пациентку следует поставить в известность о существующей опасности для плода.

Неизвестно, выделяется ли вориностат с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что вориностат проникает через плацентарный барьер и его концентрация в плазме плода составляет 50% от концентрации в плазме матери. Показано, что вориностат оказывает тератогенное действие и способен вызывать нарушения развития плода.

С осторожностью применять у пациентов при подозрении на легочную эмболию и тромбоз глубоких вен, особенно у при указании в анамнезе на тромбоэмболию.

С осторожностью применять у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени.

Данные о применении у пациентов с нарушениями функции почек отсутствуют.

Не следует применять вориностат в периоперационном периоде у пациентов, которым показано хирургическое вмешательство на кишечнике.

При уменьшении количества тромбоцитов и/или гемоглобина следует корректировать дозу вориностата или при необходимости отменить терапию.

Во время лечения может потребоваться применение противорвотных и противодиарейных препаратов.

Перед началом терапии вориностатом необходимо провести адекватную терапии тошноты, рвоты и диареи.

Для предотвращения дегидратации следует скорректировать потерю жидкости и электролитов.

В период лечения следует контролировать содержание глюкозы в крови, особенно у пациентов с сахарным диабетом или при подозрении на него. При необходимости может потребоваться соответствующая диета и/или гипогликемическая терапия.

Следует тщательно контролировать клеточный состав крови, проводить биохимическое исследование крови, содержание электролитов (в т.ч. калия, магния, кальция), глюкозы в крови, сывороточного креатинина каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии и в последующем ежемесячно.

Гипокалиемия или гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения вориностата. Особенно тщательный контроль содержания калия и магния следует проводить у пациентов с клиническими симптомами (тошнота, рвота, диарея, нарушение баланса жидкости и симптомы со стороны сердца).

Безопасность применения вориностата у детей не установлена.

При одновременном применении вориностата и антикоагулянтов производных кумарина наблюдалось увеличение протромбинового времени и МНО (при данной комбинации следует тщательно контролировать протромбиновое время и МНО).

При одновременном применении вориностата с другими ингибиторами гистон-деацетилазы (например, с вальпроевой кислотой) отмечались тромбоцитопения и кровотечения из ЖКТ (при таких комбинациях следует контролировать содержание тромбоцитов каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии).