Антагонист эндотелиновых рецепторов типа А (ЕТ_А), характеризуется высоким сродством и селективностью к данным рецепторам.

Эндотелин-1 (ET-1) – сильный аутокринный и паракринный пептид. В гладких мышцах сосудов и в эндотелии эффекты эндотелина-1 опосредуются двумя типами эндотелиновых рецепторов - ЕТ_А и ЕТ_В. Активация ЕТ_А-рецепторов вызывает преимущественно вазоконстрикцию и клеточную пролиферацию; активация ЕТ_В-рецепторов вызывает главным образом вазодилатацию, антипролиферативный эффект, способствует клиренсу ЕТ-1.

У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация ЕТ-1 в плазме повышается в 10 раз и коррелирует с увеличением давления в правом предсердии и степенью тяжести заболевания. Концентрации ЕТ-1 и мРНК ЕТ-1 повышаются в 9 раз в легочной ткани у пациентов с легочной артериальной гипертензией, преимущественно в эндотелии легочных артерий. Эти данные позволяют предположить, что ЕТ-1 может играть критическую роль в патогенезе и прогрессировании легочной артериальной гипертензии.

Фармакокинетика амбризентана у здоровых добровольцев характеризуется линейной зависимостью от дозы. После приема внутрь амрбизентан всасывается, C_max достигается приблизительно через 2 ч. AUC в плазме метаболита 4-гидроксиметил амбризентана составляет приблизительно 4% от AUC исходного вещества. Прием пищи не влияет на биодоступность.

Связывание с белками плазмы высокое – 99%. C_ss в среднем составляет 15% от C_max. Фактор кумуляции составляет около 1.2 после длительного применения.

В исследованиях in vitro показано, что амбризентан является субстратом Р-гликопротеина. In vivo инверсия S-амбризентана в R-амбризентан отрицательна.

Т_1/2 амбризентана составляет 15 ч. Эффективный Т_1/2 амбризентана составляет около 9 ч. Среднее значение клиренса при приеме внутрь составляет 38 мл/мин и 19 мл/мин у здоровых добровольцев и у пациентов с легочной артериальной гипертензией соответственно. Выводится преимущественно внепочечным путем, однако относительная роль метаболизма и билиарной элиминации охарактеризована недостаточно.

Доза составляет 5 мг 1 раз/сут, при хорошей переносимости возможно увеличение дозы до 10 мг 1 раз/сут.

Применение в дозе более 10 мг у пациентов с легочной артериальной гипертензией не изучено.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа (отек слизистой носа), синусит.

Со стороны пищеварительной системы: возможно повышение активности АЛТ и АСТ (в большинстве таких случаев у пациентов имелись и другие причины, которые могли бы вызвать нарушение функции печени, в т.ч. сердечная недостаточность, увеличение печени, гепатит, алкоголизм, гепатотоксические препараты).

Общие реакции: периферические отеки, приливы.

Идиопатический легочный фиброз с или без вторичной легочной гипертензии, тяжелая степень почечной недостаточности (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН; беременность (наступившая или планируемая); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к амбризентану.

Противопоказано применение при наступившей беременности и при планируемой беременности, т.к. амбризентан оказывает тератогенное действие.

Перед началом лечения следует исключить беременность.

Женщины детородного возраста должны принимать эффективные меры контрацепции в период лечения и в течение 1 мес после его окончания. В случае наступившей беременности во время терапии, следует сообщить женщине о потенциальной опасности для плода.

Неизвестно, выделяется ли амбризентан с грудным молоком у человека. При необходимости применения амбризентана в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Не рекомендуется применять амбризентан у пациентов с клинически значимой анемией. Если в процессе лечения наблюдается клинически значимое уменьшение концентрации гемоглобина и другие причины исключены этого эффекта, следует отменить амбризентан.

При симптомах задержки жидкости проводится терапия с применением диуретиков. Если симптомы задержки жидкости продолжают усиливаться, следует провести обследование, соответствующую терапию, при необходимости отменить амбризентан. При декомпенсации сердечной недостаточности необходима госпитализация.

Периферические отеки наблюдались чаще и протекали тяжелее у пациентов пожилого возраста.

При развитии веноокклюзионной болезни легких на фоне применения амбризентана, его следует отменить.

До начала лечения, через 1 месяц лечения и затем периодически следует контролировать концентрацию гемоглобина.

Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Данных о применении у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не имеется. Влияние гемодиализа на распределение амбризентана не изучено.

Данных о применении амбризентана при легких нарушениях функции печени не имеется; следует иметь в виду, что в таких случаях возможно повышение биодоступности амбризентана. Амбризентан следует отменить, если в процессе лечения происходит повышение активности трансаминаз более чем в 3 раз выше ВГН или повышение концентрации билирубина более 2 раз выше ВГН или при наличии симптомов нарушения функции печени.

Нельзя исключить, что антагонисты эндотелиновых рецепторов, в т.ч. амбризентан, способны оказывать нежелательный эффект на сперматогенез.

При многократном совместном приеме амбризентана и циклоспорина биодоступность амбризентана возрастала приблизительно в 2 раза у здоровых добровольцев, поэтому при данной комбинации дозу амбризентана следует уменьшать до 5 мг 1 раз/сут.

При одновременном приеме следующие лекарственные средства не оказывали существенного влияния на C_max и AUC амбризентана: микофенолат мофетил, омепразол, кетоконазол, рифампин, ритонавир, силденафил, такролимус, тадалфил, варфарин (коррекция дозы не требуется).

При одновременном приеме амбризентан не вызывал существенных изменений C_max и AUC следующих лекарственных средств: циклоспорин, дигоксин, этинилэстрадиол, норэтидрон, микофеноловая кислота, ритонавир, силденафил, десметилсилденафил, тадалфил, варфарин, S-варфарин, R-варфарин (коррекция дозы не требуется).