Противоопухолевое средство, пиримидиновый нуклеозидный аналог цитидина. Считается, что противоопухолевое действие азацитидина обусловлено гипометилированием ДНК и прямым цитотоксическим действием на патологические гемопоэтические клетки костного мозга.

Концентрация азацитидина, которая требуется для максимального ингибирования метилирования ДНК in vitro не вызывает выраженного подавления синтеза ДНК. Гипометилирование может восстанавливать нормальную функцию генов, которые являются критическими для дифференцирования и пролиферации. Цитотоксические эффекты азацитидина вызывают гибель быстроделящихся клеток, включая раковые клетки, которые длительное время не поддаются влиянию контрольных механизмов нормального роста. Непролиферирующие клетки соответственно нечувствительны к азацитидину.

После п/к введения азацитидин быстро абсорбируется. C_max в плазме крови достигается через 0.5 ч и составляет 750 ± 403 нг/мл. Биодоступность азацитидина при п/к относительно в/в введения составляет 89%. После в/в введения средний V_d составляет 76 ± 26 л. После п/к введения средний T_1/2 составляет 41 ± 8 мин. Азацитидин и его метаболиты выводятся преимущественно почками.

Миелодиспластические синдромы следующих подтипов (по классификации FAB): рефрактерная анемия, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (сопровождающаяся нейтропенией, тромбоцитопенией и требующая гемотрансфузий), рефрактерная анемия с избытком бластов, рефрактерная анемия с избытком бластов на стадии трансформации, хронический миеломоноцитарный лейкоз.

Вводят п/к или в/в.

Для первого цикла терапии рекомендуемая начальная доза независимо от гематологических показателей составляет 75 мг/м² п/к или в/в, в течение 7 дней ежедневно. Для предотвращения тошноты и рвоты следует проводить премедикацию.

Последующие циклы терапии следует проводить каждые 4 недели. Дозу можно увеличить до 100 мг/м² при отсутствии терапевтического эффекта после первых 2 циклов терапии и при отсутствии проявлений токсичности (кроме тошноты и рвоты). Рекомендуется проведение 4-6 циклов терапии. При полной или частичной эффективности препарата можно проводить дополнительные циклы терапии. Лечение можно продолжать до тех пор, пока будет наблюдаться терапевтический ответ.

Перед проведением повторных циклов терапии следует контролировать значение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) и количества тромбоцитов, а также токсические реакции (особенно со стороны почек) и соответственно корректировать дозу препарата.

У пациентов с исходным количеством лейкоцитов <3.0 x10⁹/л, АЧН<1.5 x10⁹/л, или тромбоцитов <75.0 x10⁹/л коррекция дозы должна быть основана на значении надира и клеточного состава биоптата костного мозга во время надира.

В случае необъяснимого уменьшения содержания бикарбоната натрия до уровня <20 мэкв/л при проведении очередного цикла терапии дозу азацитидина следует уменьшить на 50%.

В случае необъяснимого увеличения содержания азота мочевины (BUN) или сывороточного креатинина при проведении очередного цикла терапии дозу азацитидина следует уменьшить на 50% и сохранять на этом уровне и до тех пор, пока данные показатели не восстановятся до исходных (до лечения) или нормальных значений.

Со стороны системы кроветворения: анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, спленомегалия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, остановка сердца, кардиомиопатия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, частый жидкий стул, диспепсия, запор, кровоизлияния и кровотечения в полости рта, дивертикулит, стоматит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, периректальный абсцесс, холецистит.

Со стороны организма в целом: боли в грудной клетке, повышение температуры тела, состояние дискомфорта, синдром системного воспалительного ответа.

Инфекции: назофарингит, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, абсцессы нижних конечностей, бактериальная инфекция, целлюлит, бластомикоз, сепсис, вызванный Klebsiella spp., нейтропенический сепсис, стрептококковый фарингит, пневмония, вызванная Klebsiella spp., сепсис, септический шок, стафилококковая бактериемия, стафилококковая инфекция, токсоплазмоз.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, тревога, бессонница, летаргия, кровоизлияние в мозг, судороги, внутричерепные кровоизлияния.

Со стороны органа зрения: кровоизлияние в глаз.

Со стороны обмена веществ: уменьшение массы тела, гипокалиемия, дегидратация.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боли в костях, мышечная слабость, боли в шее.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия, боли в пояснице, почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: одышка, фаринголарингеальная боль, кровохарканье, легочная инфильтрация, пневмонит, респираторный дистресс.

Дерматологические реакции: сухость кожи, экхимозы, эритема, петехии, гематомы, сыпь, зуд, гангренозная пиодермия, индурация кожи.

Аллергические реакции: крапивница, анафилактический шок, реакции повышенной чувствительности.

Прогрессирующие злокачественные опухоли печени, повышенная чувствительность к азацитидину.

Противопоказано применение при беременности.

В экспериментальных исследованиях у животных выявлено тератогенное действие азацитидина.

Пациентам мужского пола не рекомендуется зачатие во время лечения азацитидином.

Перед началом терапии следует провести развернутый анализ периферической крови, оценить состояние функции печени и почек. Анализ клеточного состава крови следует проводить регулярно для оценки клинического ответа и токсического действия, но как минимум, перед каждым введением азацитидина. После введения рекомендуемой дозы при проведении первого цикла терапии, дозу для последующих циклов следует корректировать на основании значений надира и гематологического ответа.

Поскольку азацитидин является потенциально гепатотоксичным у пациентов с тяжелой предшествующими нарушениями функции печени, требуется осторожность при лечении пациентов с заболеванием печени. У пациентов с выраженной опухолевой нагрузкой обусловленной метастазами, в редких случаях сообщалось о прогрессировании печеночной комы и летальным исходом при лечении азацитидином, особенно у пациентов с исходным содержанием альбумина менее 30 г/л. Азацитидин противопоказан у пациентов с тяжелыми злокачественными опухолями печени.

Безопасность и эффективность азацитидина у пациентов с миелодиспластическим синдромом и нарушением функции печени не установлены.

Редко, у пациентов, получавших азацитидин в/в в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами при других заболеваниях (не миелодиспластических синдромах), наблюдались патологические изменения со стороны почек – от повышения содержания сывороточного креатинина до почечной недостаточности и летального исхода. Кроме того, в ряде случаев у пациентов, получавших азацитидин в комбинации с этопозидом, наблюдался ацидоз почечных канальцев, который выражался в резком уменьшении содержания бикарбоната в сыворотке до менее 20 мэкв/л и сопровождался ощелачиванием мочи и гипокалиемией (сывороточное содержание калия <3 мэкв/л). При необъяснимом уменьшении содержания бикарбоната в сыворотке до менее 20 мэкв/л или повышении BUN, или сывороточного креатинина, дозу следует уменьшить или не изменять (не повышать).

Азацитидин и его метаболиты выводятся главным образом почками, поэтому риск токсических реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пациентов пожилого возраста нарушение функции почек более вероятно, подбор дозы в таких случаях следует проводить с осторожностью и предпочтительно под контролем функции почек.

Безопасность и эффективность азацитидина у пациентов с миелодиспластическим синдромом и нарушением функции почек не установлены.

Лекарственное взаимодействие азацитидина не изучено.

В исследованиях in vitro на культуре гепатоцитов человека показано, что азацитидин в концентрациях от 1 до 100 мкМ не вызывает индукцию изоферментов CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4.