Лозартан-Н Канон - комбинированный препарат, оказывает антигипертензивное действие.

Лозартан - высокоэффективный при приеме внутрь селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип AT₁). Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном РААС, а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Ангиотензин II избирательно связывается с АТ₁-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных клетках сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикторную функцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток.

Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е-3174), как in vitro так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов рецепторов ангиотензина II, лозартан не обладает эффектами агониста. Лозартан избирательно связывается с АТ₁-рецепторами, не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ, отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ₁-рецепторов, включая эффекты, опосредованные брадикинином, и развитие периферических отеков (лозартан 1.7%, плацебо 1.9%), не имеют отношения к действию лозартана.

Снижает ОПСС, АД, концентрацию в крови норэпинефрина и альдостерона, давление в малом круге кровообращения; уменьшает постнагрузку, оказывает диуретическое действие. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). При приеме лозартана внутрь увеличивается плазменная активность ренина (ПАР), что приводит к увеличению содержания ангиотензина II в плазме крови.

После однократного приема антигипертензивное действие (уменьшается систолическое и диастолическое АД) достигает максимума через 6 ч, затем в течение 24 ч постепенно снижается. В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Однако после отмены лозартана активность ренина плазмы крови и уровень ангиотензина II через 3 сут снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

И лозартан и его активный метаболит имеют более высокий аффинитет к рецепторам типа AT₁, чем к рецепторам типа АТ₂. Активный метаболит является в 10-40 раз более активным, чем лозартан.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, диуретический эффект которого связан с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния, воды в дистальном отделе нефрона; задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивным эффектом, который развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияния на нормальное АД.

Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Фармакокинетика лозартана и гидрохлоротиазида при одновременном приеме не отличается от таковой при их раздельном применении.

Лозартан

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается из ЖКТ и при этом подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень путем карбоксилирования при участии изофермента CYP2C9 с образованием активного метаболита. Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33%. С_max лозартана и его активного метаболита достигается в сыворотке крови приблизительно через 1 ч и через 3-4 ч после приема внутрь, соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность лозартана.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99%. V_d лозартана составляет 34 л. Лозартан практически не проникает через ГЭБ.

Лозартан и его активный метаболит демонстрируют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг. При режиме дозирования препарата по 100 мг 1 раз/сут не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.

Метаболизм

Приблизительно 14% дозы лозартана, введенного в/в или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или в/в введения меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена наличием лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в т.ч. два основных, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4% дозы выводится в неизмененном виде почками и около 6% дозы выводится почками в виде активного метаболита.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным T_1/2 приблизительно 2 и 6-9 ч, соответственно. Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана около 35% радиоактивности обнаруживается в моче и 58% в кале. После в/в введения меченного радиоактивным углеродом ¹⁴С лозартана примерно 43% радиоактивности выявляется в моче и 50% в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией не различаются существенно от значений этих параметров у пациентов мужского пола более молодого возраста с артериальной гипертензией.

Значения плазменных концентраций лозартана у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинической значимости.

При приеме лозартана внутрь пациентами с алкогольным циррозом печени легкой и средней степени тяжести концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались, соответственно, в 5 и 1.7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Плазменные концентрации лозартана у пациентов с КК выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с неизменной функцией почек. При сравнении AUC у пациентов с нормальной функцией почек AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, оказалось примерно в 2 раза больше. Плазменные концентрации активного метаболита не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Всасывание и распределение

После приема внутрь абсорбция и биодоступность гидрохлоротиазида составляют около 70%. При приеме внутрь гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг С_max достигается через 1.5-4 ч и составляет 70 нг/мл, а при приеме внутрь в дозе 25 мг максимальная С_max достигается через 2-5 ч и составляет 142 нг/мл.

Связывание с белками плазмы крови - 60-80%. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально увеличению дозы, при назначении 1 раз/сут кумуляция незначительна. Проникает через ГЭБ и в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

Гидрохлоротиазид незначительно метаболизируется в печени. Т_1/2 составляет 5-15 ч. Выводится практически полностью (более 95%) почками в неизмененном виде. 50-70% принятой внутрь дозы выводится в течение 24 ч.

— артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия);

— снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки проглатывают, не разжевывая, запивая водой.

Препарат Лозартан-Н Канон можно сочетать с другими антигипертензивными средствами.

Артериальная гипертензия

Начальная и поддерживающая доза составляет 1 таб. (12.5/50 мг) 1 раз/сут. При отсутствии адекватного терапевтического эффекта дозу препарата Лозартан-Н Канон увеличивают до 25/100 мг. Максимальный антигипертензивный эффект достигается в течение 3 недель терапии. Максимальная суточная доза - 1 таб. (25/100 мг).

У пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 30-50 мл/мин) не требуется коррекция начальной дозы.

Cнижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка

Стандартная начальная доза лозартана составляет 50 мг 1 раз/сут. Пациентам, у которых не удалось достичь целевых уровней АД на фоне применения лозартана в дозе 50 мг/сут, требуется подбор терапии путем комбинации лозартана с гидрохлоротиазидом в низкой дозе (12.5 мг); в случае необходимости следует увеличить дозу лозартана до 100 мг в сочетании с гидрохлоротиазидом в дозе 12.5 мг/сут, в дальнейшем - 100 мг лозартана и 25 мг гидрохлоротиазида 1 раз/сут (1 таб. 25/100 мг).

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто - ≥1/10 назначений (>10%); часто - от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%); редко - от ≥1/10 000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%); очень редко - <1/10 000 назначений (<0.01%); частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Лозартан

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, анемия.

Аллергические реакции: нечасто - зуд, сыпь, крапивница, васкулит, включая пурпуру Шенлейн-Геноха; редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, в т.ч., отек гортани и голосовых связок с развитием обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых из этих пациентов ранее возникал ангионевротический отек при применении других лекарственных средств, в т.ч. ингибиторов АПФ.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение сна, бессонница, головная боль, головокружение; нечасто - беспокойство, сонливость, расстройства памяти, периферическая невропатия, парестезия, гипестезия, тремор, мигрень, атаксия, депрессия, панические состояния, тревога, потеря сознания, острое нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение остроты зрения, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, мерцательная аритмия, фибрилляция предсердий и желудочков, тахикардия, желудочковая тахикардия, стенокардия, инфаркт миокарда, ортостатическая гипотензия, цереброваскулярные нарушения, обморок.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, синусит, гайморит, кашель; нечасто - инфекции верхних дыхательных путей, ринит, фарингит, ларингит, диспноэ, бронхит, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, диспепсия, спазмы, боль в животе, тошнота; нечасто - нарушение вкуса, сухость во рту, запор, метеоризм, гастрит, рвота, анорексия, нарушение функции печени; редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, дерматит, сухость кожи, гиперемия кожи, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - судороги в мышцах нижних конечностей, миалгии, боль в спине, грудной клетке, боль в ногах; нечасто - артралгия, артриты, боль в руках, боль в колене, боль в плече, боль в тазобедренном суставе, ригидность мышц, фибромиалгия, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - императивные позывы на мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - снижение либидо, импотенция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гиперкалиемия; нечасто - умеренное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гипогликемия, гипонатриемия, гиперурикемия; очень редко - повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

Прочие: часто - астения, повышенная утомляемость.

Гидрохлоротиазид

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: нечасто - зуд, сыпь, крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - нарушение сна, парестезия, депрессия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нарушение остроты зрения, конъюнктивит, ксантопсия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - боли за грудиной, брадикардия, AV-блокада II степени, стенокардия, ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - запор, диарея, панкреатит, воспаление слюнных желез, снижение аппетита, анорексия, внутрипеченочный холестаз; редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, гиперемия кожи, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - судороги в мышцах нижних конечностей, мышечная слабость, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - никтурия, интерстициальный нефрит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - гиперкалиемия; нечасто - гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз, умеренное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гипонатриемия, гиперурикемия, глюкозурия; очень редко - повышение активности печеночных ферментов, гипербилирубинемия.

Прочие: нечасто - лихорадка.

Комбинация гидрохлоротиазид/лозартан

Со стороны нервной системы: часто - головокружение.

Со стороны пищеварительной системы: редко - гепатит.

Со стороны лабораторных показателей: редко - гипергликемия, повышение активности печеночных ферментов.

— артериальная гипотензия;

— анурия;

— тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);

— гиперкалиемия;

— рефрактерная гипокалиемия;

— дегидратация (в т.ч. на фоне применения диуретиков в высоких дозах);

— тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

— болезнь Аддисона;

— одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 60 мл/мин);

— беременность;

— период кормления грудью;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата и к другим производным сульфонамида.

С осторожностью

— нарушения водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия);

— сниженный ОЦК (в т.ч. на фоне применения диуретиков в высоких дозах);

— печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);

— нарушения функции почек (КК более 30 мл/мин);

— состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения);

— двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;

— ИБС;

— аортальный и митральный стеноз;

— гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

— сердечная недостаточность с сопутствующей почечной недостаточностью тяжелой степени;

— хроническая сердечная недостаточность тяжелой степени (IV функциональный класс по классификации NYHA);

— сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями;

— цереброваскулярные заболевания;

— сахарный диабет;

— симптоматическая гиперурикемия и/или обострение подагры;

— отягощенный аллергологический анамнез (у некоторых пациентов ангионевротический отек развивался ранее при применении других лекарственных средств, в т.ч. ингибиторов АПФ);

— бронхиальная астма;

— системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка);

— острая миопия;

— вторичная закрытоугольная глаукома;

— одновременное применение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2;

— одновременное применение сердечных гликозидов;

— пожилой возраст.

Препарат Лозартан-Н Канон противопоказан при беременности. При этом степень риска для плода в I триместре ниже по сравнению со II и III триместрами, поскольку почечная перфузия у плода, зависящая от РААС, появляется во II триместре.

В I триместре препарат Лозартан-Н Канон не рекомендуется назначать. Однако в тех исключительно редких случаях (менее чем у одной женщины из тысячи), когда применение всех прочих антигипертензивных средств невозможно, допускается назначение препарата под тщательным наблюдением врача, включая еженедельное УЗИ плода. В случае обнаружения признаков олигогидрамниона лечение антагонистом рецепторов ангиотензина II следует прекратить.

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II во II или III триместрах беременности оказывает токсическое действие на плод (снижение функции почек, развитие олигогидрамниона, замедление оссификации черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Поскольку лекарственные средства, действующие на РААС, во II и III триместрах беременности могут привести к нарушению развития и/или гибели плода, при установлении факта беременности прием препарата Лозартан-Н Канон следует немедленно прекратить.

За новорожденными и грудными детьми, которые внутриутробно подверглись воздействию антагониста рецепторов ангиотензина II, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в крови пуповины. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, т.к. это повышает риск развития таких неблагоприятных явлений, как эмбриональная желтуха и желтуха новорожденных, а у матери - тромбоцитопении.

Неизвестно, выделяется ли лозартан с грудным молоком, однако известно, что тиазиды выделяются с грудным молоком. В связи с риском развития неблагоприятных явлений у грудных детей препарат Лозартан-Н Канон противопоказан в период кормления грудью. При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Лозартан

У пациентов со сниженным ОЦК (например, получающих диуретики в высоких дозах) может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия, поэтому до начала лечения необходимо восполнить ОЦК или начать лечение препаратом Лозартан-Н Канон в более низкой дозе.

В период лечения следует регулярно контролировать содержание калия в плазме крови и КК, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек. Препараты, оказывающие воздействие на РААС, могут увеличивать концентрацию мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним почечным стенозом или стенозом артерии единственной почки.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Лозартан-Н Канон пациентам с отягощенным аллергологическим анамнезом (в т.ч. пациентам, у которых ангионевротический отек развивался ранее при применении других лекарственных средств, в т.ч. ингибиторов АПФ), а также пациентам с бронхиальной астмой.

У пациентов с циррозом печени концентрация лозартана в плазме крови значительно увеличивается, в связи с чем при наличии заболеваний печени в анамнезе препарат следует назначать в более низких дозах.

Нет необходимости в специальном подборе начальной дозы пациентам пожилого возраста.

Препарат может повышать концентрацию мочевины и креатинина в плазме крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.

Опыта применения лозартана у пациентов после трансплантации почки нет.

Как и все препараты, обладающие вазодилатирующим действием, препарат Лозартан-Н Канон следует назначать с осторожностью пациентам с аортальным или митральным стенозом, обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

У пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью применение препаратов, оказывающих воздействие на РААС, может привести к серьезной артериальной гипотензии и острой почечной недостаточности. Имеются отдельные сообщения о развитии олигурии и/или нарастающей азотемии и острой почечной недостаточности, в т.ч. с летальным исходом.

Нет достаточного опыта применения лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью с сопутствующей почечной недостаточностью тяжелой степени, у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV функциональный класс по классификации NYHA), у пациентов с сердечной недостаточностью с угрожающими жизни аритмиями. В указанных группах с осторожностью следует применять препарат Лозартан-Н Канон с бета-адреноблокаторами.

У пациентов с цереброваскулярными заболеваниями ишемического характера чрезмерное снижение АД может привести к инсульту. Рекомендуется врачебный контроль при титровании дозы.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на терапию антигипертензивными средствами, действующими через ингибирование РААС. Поэтому не рекомендуется применять препарат Лозартан-Н Канон для лечения таких пациентов.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид может усиливать артериальную гипотензию и нарушения водно-электролитного баланса (уменьшение ОЦК, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемию, гипокалиемию), нарушать толерантность к глюкозе, снижать выведение кальция с мочой и вызывать преходящее, незначительное превышение концентрации кальция в плазме крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция, их применение может искажать результаты исследования функции паращитовидных желез, поэтому перед исследованием функций паращитовидных желез тиазидный диуретик следует отменить.

Повышение концентрации холестерина и триглицеридов крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.

У некоторых пациентов применение тиазидных диуретиков может приводить к гиперурикемии и/или обострению подагры.

Гидрохлортиазид может вызвать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию острой транзиторной миопии и острого приступа закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые появляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлортиазидом. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к стойкой потере зрения. Необходимо как можно быстрее прекратить прием гидрохлортиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, могут потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются: аллергические реакции на производные сульфонамида и пенициллины в анамнезе.

У пациентов, получающих тиазиды, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже в случае отсутствия указаний на наличие аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе.

Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессировании системной красной волчанки на фоне применения тиазидных диуретиков.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования влияния на способность к вождению транспорта и использованию техники не проводились. Тем не менее, при управлении транспортным средством или использовании техники необходимо соблюдать осторожность.

Лозартан

Симптомы: чрезмерное снижение АД, тахикардия. Брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: форсированный диурез, симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Гидрохлоротиазид

Симптомы: наиболее частые симптомы являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного диуреза. При одновременном применении сердечных гликозидов гипокалиемия может усугублять течение аритмий.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Лозартан

Можно применять одновременно с другими антигипертензивными средствами.

Не отмечено какого-либо клинически значимого лекарственного взаимодействия лозартана с гидрохлоротиазидом, дигоксином, варфарином, циметидином, фенобарбиталом, кетоконазолом и эритромицином.

По сообщениям рифампицин и флуконазол снижают концентрацию активного метаболита в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия пока неизвестно.

Как и при применении других средств, блокирующих образование ангиотензина II и его эффекты, сопутствующее назначение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон и эплеренон, триамтерен, амилорид), калиевых добавок и солей, содержащих калий, может привести к увеличению содержания ионов калия в сыворотке крови.

Антигипертензивные средства могут усиливать гипотензивное действие лозартана.

Гипотензивное действие лозартана могут также усиливать трициклические антидепрессанты, нейролептики, баклофен, амифостин, которые снижают АД в качестве основного или побочного эффекта и повышают риск развития артериальной гипотензии.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и НПВС (в т.ч. селективных ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты в качестве противовоспалительного средства), может снижаться гипотензивное действие лозартана. У пациентов с нарушением функции почек одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретических средств и НПВС может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, в т.ч. острую почечную недостаточность и увеличение содержания калия в сыворотке крови. Данную комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ было зарегистрировано обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и развитие токсичности; в очень редких случаях такое наблюдалось при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. При одновременном применении препаратов лития с лозартаном следует соблюдать осторожность. Если данная комбинация необходима, рекомендуется контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Взаимно усиливает эффект бета-адреноблокаторов и симпатолитиков; совместное применение лозартана с диуретиками вызывает аддитивный эффект.

Двойная блокада РААС (например, путем комбинирования антагониста рецепторов ангиотензина II с ингибиторами АПФ или алискиреном) у пациентов с установленным диагнозом атеросклероз, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов мишеней ассоциирована с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в т.ч. развитием острой почечной недостаточности) по сравнению с применением однокомпонентной блокады РААС. Вопрос о применении двойной блокады РААС следует решать в каждом случае индивидуально и при тщательном контроле АД, водно-электролитного баланса крови и функции почек.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении с тиазидными диуретиками такие лекарственные средства, как этанол, барбитураты и наркотические средства, могут потенцировать риск развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении гидрохлоротиазида с гипогликемическими средствами (для приема внутрь и инсулин) может потребоваться коррекция дозы последних. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактацидоза вследствие возможной почечной недостаточности, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

При применении с другими гипотензивными средствами возможен аддитивный эффект.

Кортикостероиды, АКТГ при одновременном применении с гидрохлоротиазидом могут вызвать чрезмерное снижение содержания электролитов, в частности, гипокалиемию.

При одновременном применении с гидрохлоротиазидом возможно снижение выраженности ответа на прием прессорных аминов (например, эпинефрин, норэпинефрин).

Гидрохлоротиазид усиливает действие миорелаксантов недеполяризующего типа действия (например, тубокурарин).

Диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск развития токсического действия лития; одновременное применение не рекомендуется.

НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) могут снижать диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект диуретиков.

Совместное применение с лекарственными препаратами для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол) может потребовать коррекции дозы этих препаратов, поскольку гидрохлоротиазид способен повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Совместный прием тиазидных диуретиков может повышать частоту возникновения случаев гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Тиазиды могут снижать почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (циклофосфамид, метотрексат) и стимулировать их миелотоксическое действие.

При применении салицилатов в высоких дозах гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на ЦНС.

Отдельно сообщалось о случаях гемолитической анемии при совместном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Совместный прием с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и подобных подагре осложнений.

Гипокалиемия или гипомагниемия, вызванные применением тиазидных диуретиков, могут способствовать развитию нарушения ритма сердца при совместном применении с сердечными гликозидами.

Из-за риска развития гипокалиемии требуется осторожность при одновременном применении препарата Лозартан-Н Канон со следующими препаратами, которые могут вызвать тахикардию типа "пируэт": антиаритмические средства (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, амиодарон, соталол); некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультопирид, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); другие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамицин в/в, спарофлоксацин, мокcифлоксацин, астемизол).

Тиазидные диуретики могут увеличивать содержание кальция в сыворотке крови вследствие снижения его экскреции. При необходимости применения препаратов кальция дозу подбирают под контролем содержания кальция в сыворотке крови.

Витамин D повышает риск развития гиперкальциемии.

Вследствие воздействия на экскрецию кальция, тиазиды могут искажать результаты исследований функции паращитовидных желез.

Карбамазепин повышает риск симптоматической гипонатриемии. Необходимо контролировать содержание натрия в сыворотке крови.

При дегидратации, вызванной приемом диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при введении йодсодержащих препаратов в высоких дозах. Перед введением подобных средств следует провести регидратацию.

Совместное применение гидрохлоротиазида с амфотерицином В, кортикостероидами, АКТГ и слабительными средствами может усугублять нарушения электролитного баланса, в особенности - гипокалиемии.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном oт света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.