Противоопухолевый препарат. Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептора эпидермального фактора роста человека 3 типа) и HER4 (рецептора эпидермального фактора роста человека 4 типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (MAP) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).

Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проникает через ГЭБ.

Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.

Иммуногенность

Приблизительно у 6.2% больных, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 2.8% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антимоноклональные антитела (АТА). Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.

Изучалась фармакокинетика пертузумаба после в/в введения в различных дозах (от 2 до 25 мг/кг) у пациентов с различными видами опухоли.

Всасывание

Пертузумаб вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение

После в/в введения объем распределения в центральной камере (V_c) составляет 3.07 л и приблизительно равен объему плазмы. Значения V_c и V_d в равновесном состоянии свидетельствуют о том, что распределение происходит только в плазме и внеклеточной жидкости.

Метаболизм

Метаболизм пертузумаба не изучался. Как и другие антитела, пертузумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Выведение

T_1/2 приблизительно равен 17.2 сут. Клиренс пертузумаба составляет приблизительно 0.239 л/сут и не зависел от дозы и показания.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры не зависят от возраста, пола и этнической принадлежности (японская и другие этнические группы).

Начальная концентрация альбумина и величина истиной массы тела (величина, характеризующая массу тела за вычетом массы жировой ткани) оказывают незначительное влияние на клиренс пертузумаба, при этом необходимость коррекции дозы пертузумаба в зависимости от начальной концентрации альбумина или массы тела отсутствует.

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов пожилого (≥65 лет) и старческого (≥75 лет) возраста не проводилось. По результатам популяционного анализа, возраст не оказывает влияния на фармакокинетические параметры пертузумаба.

Специальных исследований фармакокинетики пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного анализа, почечная недостаточность легкой (КК 60-90 мл/мин), средней (КК 30-60 мл/мин) и тяжелой степени (КК<30 мл/мин) не оказывает влияния на экспозицию пертузумаба. Однако данные для пациентов почечной недостаточностью средней и тяжелой степени ограничены.

Изучение фармакокинетики пертузумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось.

Метастатический или местно-рецидивирующий, неоперабельный рак молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

— в комбинации с трастузумабом и доцетакселом при отсутствии ранее проводимого лечения или при прогрессировании заболевания после проведения адъювантной терапии.

До начала лечения препаратом Перьета™ необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать точные и валидированные методы тестирования.

Препарат Перьета™ вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.

Длительность инфузии при введении первой дозы составляет 60 мин. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 мин.

Перьета™: нагрузочная доза - 840 мг в виде в/в капельной инфузии в течение 60 мин. Далее через 3 недели и каждые 3 недели препарат вводят в поддерживающей дозе 420 мг в виде в/в капельной инфузии в течение 30-60 мин.

Трастузумаб: при применении в комбинации с препаратом Перьета™ нагрузочная доза трастузумаба - 8 мг/кг массы тела в виде в/в капельной инфузии в течение 90 мин; поддерживающая доза - 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели в виде в/в капельной инфузии в течение 30-90 мин. Поддерживающую дозу вводят через 3 недели после нагрузочной.

Доцетаксел: при применении в комбинации с препаратом Перьета™ рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м² в виде в/в инфузии, после этого препарат следует вводить в той же дозе каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела может быть увеличена до 100 мг/м² в последующих циклах.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение препаратом Перьета™ следует прекратить.

Если пропуск в плановом введении пертузумаба составил менее 6 недель, следует как можно быстрее ввести препарат в дозе 420 мг в виде 30-60 минутной внутривенной капельной инфузии, не ожидая следующего планового введения.

Если перерыв во введении пертузумаба составил 6 недель и более, следует ввести препарат в начальной дозе 840 мг в виде 60 минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30-60 минутной внутривенной инфузии.

Коррекция доз

Снижение дозы препарата Перьета™ не рекомендуется.

Препарат Перьета™ следует отменить в случае, если отменено лечение трастузумабом. При отмене доцетаксела лечение препаратом Перьета™ и трастузумабом можно продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Снижение дозы трастузумаба не рекомендуется.

Указания по модификации дозы доцетаксела представлены в инструкции по медицинскому применению доцетаксела.

Нарушение функции левого желудочка

Введение препарата Перьета™ и трастузумаба должно быть приостановлено как минимум на 3 недели в следующих случаях:

- снижение ФВЛЖ до уровня ниже 40%;

- значения ФВЛЖ 40-45% при снижении ФВЛЖ на >10% по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Возобновить лечение препаратом Перьета™ и трастузумабом можно в том случае, если ФВЛЖ восстановится до уровня >45% или 40-45% при снижении на <10% по отношению к значениям, наблюдавшимся до лечения.

Если по данным повторной оценки через 3 недели ФВЛЖ не увеличится или произойдет ее дальнейшее снижение, лечение препаратом Перьета™ и трастузумабом следует отменить, если только польза от их применения в каждом конкретном случае не превосходит риск.

Инфузионные реакции

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции. Инфузию следует прервать немедленно при развитии серьезной реакции гиперчувствительности.

Особые указания по дозированию

Коррекция дозы у пациентов пожилого и старческого возраста не требуется.

Эффективность и безопасность препарата Перьета™ у пациентов с нарушением функции почек не изучались.

Эффективность и безопасность препарата Перьета™ у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Эффективность и безопасность препарата Перьета™ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Приготовление раствора для инфузий

Препарат Перьета™ несовместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета™. Препарат Перьета™ следует разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида. Препарат Перьета™ нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета™ совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полиолефина.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Препарат Перьета™ не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий.

Из флакона (флаконов) следует отобрать весь жидкий концентрат и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Концентрация готового раствора составляет приблизительно 3.36 мг/мл (840 мг/250 мл) для нагрузочной и 1.68 мг/мл (420 мг/250 мл) для поддерживающей дозы.

Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят тотчас после его приготовления.

В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.

При применении препарата Перьета™ в комбинации с трастузумабом и доцетакселом наиболее часто (> 50%): диарея, алопеция и нейтропения.

Побочные реакции 3-4-й степени тяжести по классификации Национального института рака National Cancer Institute CommonTerminology Criteria of Adverse Events (NCI-CTCAE) (версия 3), которые наблюдались наиболее часто (>10%): нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения.

Наиболее тяжелой и клинически значимой побочной реакцией, наблюдавшейся с частотой < 10%, было нарушение функции левого желудочка, в т.ч. симптоматическая систолическая дисфункция левого желудочка (застойная сердечная недостаточность).

Ниже представлены побочные реакции, о которых сообщалось при изучении применения препарата Перьета™ в комбинации с трастузумабом и доцетакселом. Поскольку препарат Перьета™ применяли в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, точная причинно-следственную взаимосвязь между побочными реакциями и конкретным препаратом не установлена. Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая единичные случаи.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, анемия, лейкопения, фебрильная нейтропения (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита.

Нарушения психики: очень часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, головная боль, извращение вкуса, головокружение.

Со стороны органа зрения: очень часто - повышенное слезоотделение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - нарушение функции левого желудочка, в т.ч. застойная сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка; часто - плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сыпь, патология ногтей, зуд, сухость кожи; часто - паронихий.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - миалгия, артралгия.

Общие реакции: очень часто - повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, воспаление слизистых оболочек различной локализации, повышение температуры тела, присоединение вторичных инфекций (инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит).

После отмены доцетаксела все побочные реакции наблюдались с меньшей частотой (<10%, за исключением диареи, инфекций верхних дыхательных путей, сыпи, головной боли и утомляемости (>10%)).

Инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности/анафилаксия

Любые побочные реакции, развитие которых произошло в процессе инфузии или в день инфузии, были отнесены к инфузионным реакциям. После введения только препарата Перьета™ большинство инфузионных реакций имели легкую или среднюю степень тяжести и наблюдались приблизительно у 20% пациентов. Наиболее частыми инфузионными реакциями (>1.5%) были тошнота, повышение температуры тела, диарея, озноб, утомляемость и головная боль.

После одновременного введения препарата Перьета™, трастузумаба и доцетаксела, начиная со второго цикла терапии, наиболее частыми (>1.5%) инфузионными реакциями были алопеция, тошнота, снижение аппетита, утомляемость, запор, диарея, стоматит и лекарственная гиперчувствительность.

Общая частота явлений гиперчувствительности/анафилаксии составила 9.1% после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и 10.8% после одновременного введения препарата Перьета™, трастузумаба и доцетаксела; из данных явлений 2.5% и 2% характеризовались 3-й и 4-й степенью тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, соответственно. В общей сложности у 2 пациентов после одновременного введения трастузумаба и доцетаксела и у 4 пациентов после одновременного введения препарата Перьета™, трастузумаба и доцетаксела развилась анафилаксия.

Большинство реакций гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. По результатам анализа реакций гиперчувствительности при изменении режимов дозирования препаратов, установлено, что явления гиперчувствительности были связаны с инфузиями доцетаксела.

Изменения лабораторных показателей

Частота случаев снижения числа нейтрофилов 3-4-й степени тяжести по классификации NCI-CTCAE, версия 3, была приблизительно одинаковой при применении комбинации трастузумаба и доцетаксела одновременно с препаратом Перьета™ и без него.

— повышенная чувствительность к пертузумабу и к другим компонентам препарата;

— значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения ≤50%;

— застойная сердечная недостаточность в анамнезе;

— неконтролируемая артериальная гипертензия;

— недавно перенесенный инфаркт миокарда;

— серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения препарата Перьета^™, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;

— предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м²;

— нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались);

— беременность;

— период грудного вскармливания;

— детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью: снижение ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом; предшествующее лечение антрациклинами или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; при нарушениях функции почек.

Применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) противопоказано.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат, на фоне применения препарата Перьета™ и в течение 6 месяцев после введения последней дозы, должны использовать эффективные методы контрацепции.

Лечение препаратом Перьета™ следует проводить только под наблюдением онколога. На фоне применения препаратов, блокирующих активность HER2, включая препарат Перьета™, наблюдалось снижение ФВЛЖ. Применение препарата Перьета™ в комбинации с трастузумабом и доцетакселом не сопровождалось повышением частоты симптоматической систолической дисфункции левого желудочка или снижения ФВЛЖ, по сравнению с применением только трастузумаба и доцетаксела. Однако у пациентов, ранее получавших антрациклины или лучевую терапию на область грудной клетки, риск снижения ФВЛЖ может быть выше.

ФВЛЖ следует оценить перед применением препарата Перьета™ и регулярно (например, каждые 3 месяца) определять на фоне лечения для того, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в пределах нормальных значений, установленных в данном учреждении. Если ФВЛЖ составляет менее 40% или 40-45% при снижении на ≥10% от исходного уровня до лечения, применение препарата Перьета™ и трастузумаба следует приостановить. Если после повторной оценки, проведенной в период приблизительно 3 недель, ФВЛЖ не улучшится или произойдет ее дальнейшее снижение, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Перьета™ и трастузумаба, если только не будет решено, что преимущества их применения для конкретного пациента превосходят риск.

При применении препарата Перьета™ возможно развитие инфузионных реакций и реакций гиперчувствительности. При введении препарата Перьета™ следует тщательно наблюдать за пациентом на протяжении первой инфузии и в течение 60 мин после ее окончания, а также на протяжении последующих инфузий и в течение 30 мин после их окончания. При развитии клинически значимой реакции на инфузию следует замедлить скорость инфузии или прервать ее и провести соответствующие лечебные мероприятия. Тщательное наблюдение за пациентом и оценка его состояния рекомендуются до полного разрешения симптомов. У пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует оценить необходимость полной отмены препарата, с учетом степени тяжести наблюдавшейся реакции и характера ответа на лечение, назначенного в связи с нежелательной реакцией.

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности проводится в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние препарата на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами не изучалось. При развитии некоторых побочных реакций, в частности, головокружения, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.

Максимальная переносимая доза препарата Перьета™ не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.

Лечение: в случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов побочных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.

Симптомов фармакокинетического взаимодействия между препаратом Перьета™ и трастузумабом, доцетакселом, гемцитабином, эрлотинибом, капецитабином не обнаружено.

Фармацевтическая совместимость

Препарат Перьета™ несовместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета™.

Препарат Перьета™ нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.

Раствор препарата Перьета™ совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полиолефина.

Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°C. Срок годности - 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.