Гиполипидемический препарат из группы статинов.

Основным механизмом действия аторвастатина является ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Это превращение является одним из ранних этапов в цепи синтеза холестерина (Хс) в организме. Подавление синтеза Хс приводит к повышенной реактивности рецепторов ЛПНП в печени и внепеченочных тканях. Эти рецепторы связывают частицы ЛПНП и удаляют их из плазмы крови, что приводит к снижению уровня Хс-ЛПНП в крови.

Антиатеросклеротический эффект препарата проявляется воздействием аторвастатина на стенки сосудов и компоненты крови. Аторвастатин подавляет синтез изопреноидов, являющихся факторами роста внутренней оболочки сосудов. Под действием аторвастатина улучшается эндотелий-зависимое расширение кровеносных сосудов, снижается содержание Хс-ЛПНП, аполипопротеина В, триглицеридов, происходит повышение содержания Хс-ЛПВП и аполипопротеина А.

Аторвастатин снижает вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов свертывания и агрегации тромбоцитов. Благодаря этому он улучшает гемодинамику и нормализует состояние свертывающей системы. Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы также оказывают действие на метаболизм макрофагов, блокируют их активацию и предупреждают разрыв атеросклеротической бляшки.

Как правило, терапевтический эффект аторвастатина развивается после двух недель применения препарата Аторис^®, а максимальный эффект достигается через 4 недели.

Достоверно снижает риск развития ишемических осложнений (в т.ч. смерть от инфаркта миокарда) на 16%, риск повторной госпитализации по поводу стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда - на 26%.

Всасывание

Абсорбция аторвастатина высокая, примерно 80% всасывается из ЖКТ. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Время достижения C_max составляет, в среднем, 1-2 ч.

Пища несколько снижает скорость и длительность абсорбции препарата (на 25% и 9% соответственно), однако снижение Хс-ЛПНП сходно с таковым при применении аторвастатина без пищи.

Биодоступность аторвастатина низкая (12%), системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке ЖКТ и при "первом прохождении" через печень.

Распределение

Средний V_d - 381 л, связывание с белками плазмы – более 98%. Аторвастатин не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Метаболизируется преимущественно в печени под действием изофермента 3А4 цитохрома Р450 с образованием фармакологически активных метаболитов (орто- и парагидроксилированных производных, продуктов бета-окисления), которые обуславливают примерно 70% ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, на протяжении 20-30 ч.

Выведение

T_1/2 - 14 ч. Выводится в основном с желчью (не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции, не выводится в ходе гемодиализа). Около 46% выводится с калом, менее 2% - с мочой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Различия фармакокинетики у пациентов по возрасту и полу незначительные и не требуют коррекции дозы.

У женщин C_max выше на 20%, AUC – ниже на 10%.

Исследования фармакокинетики у детей не проводились.

C_max и AUC препарата у пожилых пациентов (старше 65 лет) на 40% и 30%, соответственно выше таковых у взрослых пациентов молодого возраста (клинического значения не имеет).

Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Концентрация препарата значительно повышается (C_max примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Гиперлипидемия:

— первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (II тип по Фредриксону);

— комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (IIa и IIb типы по Фредриксону);

— дисбеталипопротеинемия (III тип по Фредриксону) (в качестве дополнения к диете);

— семейная эндогенная гипертриглицеридемия (IV тип по Фредриксону), резистентная к диете;

— гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методов лечения.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:

— первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития: возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий уровень Хс-ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии;

— вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

До начала применения препарата Аторис^® пациент должен быть переведен на диету, обеспечивающую снижение концентрации липидов в крови, которую необходимо соблюдать в течение терапии препаратом. Перед началом терапии следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Лечение начинают с рекомендуемой начальной дозы 10 мг.

Доза препарата варьирует от 10 мг до 80 мг 1 раз/сут и подбирается с учетом исходной концентрации Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального терапевтического эффекта.

Аторис^® можно принимать однократно в любое время дня, но в одно и то же время каждый день. Терапевтический эффект отмечается после 2 недель лечения, а максимальный эффект развивается через 4 недели. Поэтому дозу не следует изменять раньше, чем через 4 недели после начала применения препарата в предыдущей дозе.

В начале терапии и/или во время увеличения дозы необходимо каждые 2-4 недели контролировать концентрацию липидов в плазме крови и соответствующим образом корректировать дозу.

Первичная (гетерозиготная наследственная и полигенная) гиперхолестеринемия (тип IIa) и смешанная гиперлипидемия (тип IIb)

Лечение начинается с рекомендуемой начальной дозы, которую увеличивают после 4 недель в зависимости от реакции пациента. Максимальная суточная доза составляет 80 мг.

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

Диапазон доз такой же, как и при других типах гиперлипидемии.

Начальная доза подбирается индивидуально в зависимости от выраженности заболевания. У большинства пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией оптимальный эффект наблюдается при применении препарата в суточной дозе 80 мг (однократно). Аторис^® применяется в качестве дополнительной терапии к другим методам лечения (плазмаферез) или как основное лечение, если терапия с помощью других методов невозможна.

У пациентов пожилого возраста дозы препарата Аторис^® изменять не следует.

У пациентов с заболеваниями почек дозы препарата Аторис^® изменять не следует. Нарушение функции почек не оказывает влияния на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации Хс-ЛПНП при применении аторвастатина, поэтому изменение дозы препарата не требуется.

У пациентов с нарушениями функции печени необходима осторожность (в связи с замедлением выведения препарата из организма). В подобной ситуации следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели (регулярный контроль активности ACT и АЛТ) и при выявлении значительных патологических изменений доза препарата Аторис^® должна быть уменьшена или лечение должно быть прекращено.

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами

При необходимости одновременного применения с циклоспорином суточная доза препарата Аторис^® не должна превышать 10 мг.

Рекомендации для определения цели лечения

А. Рекомендации Национальной образовательной программы по холестерину NCEP, США

*Некоторые эксперты рекомендуют применение гиполипидемических средств, снижающих концентрацию Хс-ЛПНП, если изменение образа жизни не приводит к уменьшению его концентрации до < 100 мг/дл. Другие отдают предпочтение препаратам, которые оказывают преимущественное влияние на ТГ и Хс-ЛПВП, такие как никотиновая кислота и фибраты. Врач может также отложить фармакотерапию в этой подгруппе.

** При отсутствии факторов риска или наличии только 1 фактора риска практически у всех пациентов 10-летний риск < 10%, поэтому его оценка не требуется.

Если достигнута целевая концентрация Хс-ЛПНП, а концентрация триглицеридов ≥ 200 мг/дл, то вторичная цель терапии - снижение концентрации холестерина (исключая Хс-ЛПВП) до концентрации на 30 мг/дл выше целевой в каждой категории риска.

Б. Рекомендации Европейского общества атеросклероза

У пациентов с подтвержденным диагнозом ИБС и других пациентов с высоким риском ишемических осложнений целью лечения является снижение концентрации Хс-ЛПНП < 3 ммоль/л (или <115 мг/дл) и общего Хс < 5 ммоль/л (или <190 мг/дл).

Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1000 до <1/100), редко (от >1 /10 000 до <1 /1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница, головокружение, парестезии, астенический синдром; нечасто - периферическая невропатия, амнезия, гипестезия, кошмарные сновидения.

Со стороны органов чувств: нечасто - шум в ушах; редко - назофарингит, носовое кровотечение;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, вазодилатация, мигрень, постуральная гипотензия, повышение АД, флебит, аритмия.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: часто - боль в груди.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор, диспепсия, тошнота, диарея, метеоризм (вздутие живота), боль в животе; нечасто - анорексия, нарушение вкусового восприятия, рвота, панкреатит; редко - гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгии, артралгии, боль в спине, припухлость суставов; нечасто - миопатия, судороги мышц; редко - миозит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилий).

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - импотенция, вторичная почечная недостаточность.

Со стороны кожных покровов: часто - кожная сыпь, зуд; нечасто - крапивница; очень редко - ангионевротический отек, алопеция, буллезная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Аллергические реакции: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (ACT, AЛT), повышение активности сывороточной КФК; очень редко - гипергликемия, гипогликемия.

Прочие: часто - периферические отеки; нечасто - недомогание, повышенная утомляемость, лихорадка, увеличение массы тела.

Причинно-следственная связь некоторых нежелательных эффектов с применением препарата Аторис^®, которые расценивают как "очень редкие", не установлена.

При появлении тяжелых нежелательных эффектов применение препарата Аторис^® следует прекратить.

— заболевания печени в активной стадии (в т.ч. активный хронический гепатит, хронический алкогольный гепатит);

— печеночная недостаточность;

— цирроз печени различной этиологии;

— повышение активности печеночных трансаминаз неясного генеза (>3 раз по сравнению с ВГН);

— заболевания скелетных мышц;

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена);

— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;

— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при алкоголизме, заболеваниях печени в анамнезе.

Препарат Аторис^® противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Результаты экспериментальных исследований на животных свидетельствуют о том, что риск для плода может превышать любую возможную пользу для матери.

У женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, применение препарата Аторис^® не рекомендуется. При планировании беременности, необходимо прекратить применение препарата Аторис^®, по крайней мере, за 1 месяц до запланированной беременности.

Сведений о выделении аторвастатина с грудным молоком нет. Однако у некоторых видов животных сходна концентрация аторвастатина в крови и грудном молоке.

При необходимости применения препарата Аторис^® в период лактации, во избежание риска развития нежелательных явлений у грудных детей, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Перед началом терапии препаратом Аторис^® пациенту необходимо назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время всего периода лечения.

Необходимо контролировать функцию печени. При применении препарата Аторис^® может отмечаться повышение активности печеночных трансаминаз. Это повышение, как правило, небольшое и не имеет клинического значения. Однако необходимо регулярно контролировать показатели функции печени перед началом лечения, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата и после увеличения дозы. Лечение должно быть прекращено при повышении показателей АСТ и АЛТ более чем в 3 раза относительно ВГН.

Повышение сывороточных уровней аминотрансфераз зависит от дозы препарата и обратимо у всех пациентов.

Возможно, превышение ВГН уровня КФК примерно в 10 раз.

Препарат Аторис^® следует применять осторожно пациентам, злоупотребляющим алкоголем и пациентам с заболеванием печени.

На фоне применения препарата Аторис^® возможна миалгия.

Диагноз миопатии (боль в мышцах или мышечная слабость в сочетании с повышением активности КФК) вероятен у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК. При применении препарата Аторис^®, как и при применении других статинов, редко, но возможно развитие рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией.

Риск этого осложнения возрастает при одновременном применении с препаратом Аторис^® следующих лекарственных препаратов: фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), циклоспорина (суточная доза препарата Аторис^® не должна превышать 10 мг), нефазодона, некоторых антибиотиков, противогрибковых средств из группы азолов, ингибиторов ВИЧ-протеаз.

При появлении симптомов миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности рекомендуется определить сывороточную активность КФК. Если активность КФК превышает ВГН более чем в 10 раз, лечение следует прекратить. При дифференциальном диагнозе болей за грудиной, следует учитывать возможность увеличения сывороточной активности КФК при применении препарата Аторис^®.

Необходимо регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любого из вышеперечисленных средств.

Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или слабости в мышцах. Особенно, если эти симптомы сопровождаются недомоганием и лихорадкой.

Препарат Аторис^® содержит лактозу, в связи с чем его применение пациентами с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы и синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции противопоказано.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Учитывая возможность развития головокружения, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Случаи передозировки не описаны.

В случае передозировки необходимы следующие общие мероприятия: мониторинг и поддержание жизненных функций организма, а также предупреждение дальнейшего всасывания препарата (промывание желудка, прием активированного угля или слабительных средств).

При развитии миопатии с последующим рабдомиолизом и острой почечной недостаточностью (редкий, но тяжелый побочный эффект) препарат необходимо немедленно отменить и начать инфузию диуретика и бикарбоната натрия. При необходимости следует провести гемодиализ.

Рабдомиолиз может приводить к гиперкалиемии, для устранения которой требуется в/в введение раствора кальция хлорида или раствора кальция глюконата, инфузия 5% раствором декстрозы (глюкозы) с инсулином, использование калийобменных смол или, в тяжелых случаях, проведение гемодиализа.

Поскольку аторвастатин в значительной степени связан с белками плазмы крови, гемодиализ является относительно малоэффективным способом удаления этого вещества из организма.

При одновременном применении аторвастатина с циклоспорином, антибиотиками (эритромицин, кларитромицин, хинупристин/дальфопристин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (индинавир, ритонавир), противогрибковыми препаратами из группы азолов (флуконазол, итраконазол, кетоконазол), с нефазодоном, возможно увеличение концентрации аторвастатина в плазме, что повышает риск развития миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточности. Так, при одновременном применении с эритромицином С_mах аторвастатина увеличивается на 40%. Все эти препараты ингибируют изофермент цитохрома CYP3А4, который принимает участие в метаболизме аторвастатина в печени.

Сходное взаимодействие возможно при одновременном применении аторвастатина с фибратами и никотиновой кислотой в гиполипидемических дозах (более 1 г/сут).

Одновременное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Одновременное применение аторвастатина с фенитоином, рифампицином, которые являются индукторами изофермента 3A4 цитохрома P450, может приводить к уменьшению эффективности аторвастатина. Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом 3A4 цитохрома P450, одновременное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента 3A4 цитохрома P450 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортного белка ОАТ31В1 (например, циклоспорин) могут увеличивать биодоступность аторвастатина.

При совместном применении антациды (суспензия гидроксидов магния и алюминия) снижают концентрацию аторвастатина в плазме крови.

При одновременном применении аторвастатина с колестиполом концентрация аторвастатина в плазме снижается на 25%, но терапевтический эффект комбинации выше, чем эффект одного аторвастатина.

Одновременное применение с лекарственными средствами, снижающими концентрацию эндогенных стероидных гормонов (в т.ч. с циметидином, кетоконазолом, спиронолактоном), увеличивает риск снижения эндогенных стероидных гормонов (следует соблюдать осторожность).

У пациентов, одновременно получающих аторвастатин в дозе 80 мг и дигоксин, содержание дигоксина в плазме возрастает примерно на 20%, поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением.

При одновременном применении с пероральными контрацептивами (комбинация норэтистерона и этинилэстрадиола) возможно увеличение всасывания контрацептивов и повышение их концентраций в плазме крови. Поэтому необходимо контролировать выбор контрацептивов у женщин, получающих аторвастатин.

Одновременный прием аторвастатина с варфарином может усиливать в первые дни действие варфарина на показатели свертывания крови (уменьшение протромбинового времени). Этот эффект исчезает через 15 дней одновременного приема указанных препаратов.

При одновременном применении аторвастина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона.

Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме.

При одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг фармакокинетика аторвастатина не изменяется.

Отмечены случаи развития рабдомиолиза у пациентов, применяющих аторвастатин и фузидовую кислоту.

При одновременном применении аторвастатина с антигипертензивными средствами признаков клинически значимых изменений взаимодействия не отмечается.

Употребление сока грейпфрута при лечении Аторисом может приводить к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. В связи с этим пациенты, принимающие Аторис^®, должны избегать употребления грейпфрутового сока более 1.2 л в день.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 2 года.