Распределение

Темозоломид быстро проникает через ГЭБ и попадает в спинномозговую жидкость.

V_d не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12-16%).

Выведение

Т_1/2 из плазмы составляет примерно 1.8 ч. Основной путь выведения темозоломида - почки. Через 24 ч после приема внутрь приблизительно 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов. Клиренс и T_1/2 не зависят от дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или курения.

Фармакокинетический профиль препарата у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых.

Максимальная переносимая доза у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м² на один цикл лечения.

— впервые выявленная мультиформная глиобластома - комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией;

— злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии;

— распространенная метастазирующая злокачественная меланома - в качестве терапевтического средства первого ряда.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов старше 18 лет

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темодал^® назначают в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако применение препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление применения препарата возможно на протяжении всего 42-дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дней, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом числа клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал^® во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал^® при комбинированном лечении с лучевой терапией

*Возобновление применения препарата Темодал^® возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, число тромбоцитов — не ниже 100 000/мкл, общий критерий токсичности (СТС) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл1: Темодал^® назначают в дозе 150 мг/м² в течение 5 дней с последующим 23-дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темодал^® может быть увеличена до 200 мг/м²/сут, при условии, что при первом цикле выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности СТС) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное число нейтрофилов было не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов - не ниже 100 000/мкл. Если в цикле 2 доза препарата Темодал^® не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Темодал^® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22-й день лечения (21-й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом числа клеток. Отмену или снижение дозы препарата следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозировки препарата Темодал^® при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темодал^® при адъювантной терапии

* Темодал^® следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3 лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не подвергавшимся химиотерапии, Темодал^® назначают в дозе 200 мг/м² 1 раз/сут на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).

Для больных, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² 1 раз/сут; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м²/сут при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл, а число тромбоцитов не ниже 100 000/мкл.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темодал^® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы или злокачественной меланомы

У пациентов, получающих Темодал^®, может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к фатальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темодал^® и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии.

Начинать лечение препаратом Темодал^® можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1500/мкл и тромбоцитов ≥100 000/мкл. Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22 день (21-й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее - еженедельно, пока абсолютное число нейтрофилов не станет выше 1500/мкл, а число тромбоцитов не превысит 100 000/мкл. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1000/мкл или тромбоцитов ниже 50 000/мкл в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении прогрессирования заболевания лечение препаратом следует прекратить.

Правила приготовления раствора для инфузий

Приготовление раствора для инфузий следует проводить в строго асептических условиях.

Для растворения препарата во флакон добавляют 41 мл воды для инъекций. Растворение проводят путем вращения флаконов, не допуская встряхивания. Концентрация полученного раствора составляет 2.5 мг/мл темозоломида.

Флаконы с раствором, содержащим видимые механические включения, использовать нельзя. Восстановленный раствор следует использовать в течение 14 ч, включая время инфузии.

Рассчитывают объем раствора, необходимый для введения. В асептических условиях из каждого флакона перемещают до 40 мл раствора в пустую емкость для инфузий вместимостью 250 мл.

Раствор необходимо вводить в/в в течение 90 мин.

Раствор допускается вводить в одной инфузионной системе с раствором натрия хлорида 0.9%. Препарат не совместим с растворами декстрозы. Т.к. исследования совместимости темозоломида, лиофилизата для приготовления раствора для инфузий, с другими в/в препаратами или вспомогательными веществами не проводились, не следует проводить их одновременную совместную инфузию, используя одну систему.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)

Ниже указаны побочные эффекты, отмеченные при лечении пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время комбинированной и адъювантной фаз лечения в ходе клинических исследований. Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

При комбинированной фазе лечения (с лучевой терапией)

Большинство побочных эффектов обусловлены лучевой терапией и не связаны с применением препарата.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — кандидоз полости рта, простой герпес, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения; нечасто - анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — кушингоид.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - гипергликемия, уменьшение массы тела; нечасто - гипокалиемия, повышение активности ЩФ, увеличение массы тела.

Со стороны психики: часто - беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница; нечасто - ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто — судороги, угнетение сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, ухудшение памяти, нарушение концентрации, невропатия, парестезии, расстройство речи, тремор; нечасто - эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, нарушение восприятия, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая невропатия.

Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения; нечасто - гемианопия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, ограничение полей зрения, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - ухудшение слуха; нечасто - средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровоизлияния, отеки, в т.ч. отеки ног; нечасто - сердцебиение, мозговое кровоизлияние, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - запор, тошнота, рвота; часто - стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, алопеция; часто - дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи; нечасто - эксфолиация, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная слабость, артралгия; нечасто - миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - частое мочеиспускание, недержание мочи.

Со стороны половой системы: нечасто - импотенция.

Общие расстройства: очень часто - усталость; часто - аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, отек лица, болевой синдром, извращение вкуса; нечасто - астения, покраснение, приливы, ухудшение состояния, озноб, нарушение окраски языка, извращение обоняния, жажда.

Лабораторные исследования: часто - увеличение активности АЛТ; нечасто — повышение активности ферментов печени, ГГТ, АСТ.

При адъювантной фазе лечения

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция; нечасто - герпес простой, герпес опоясывающий, гриппоподобные симптомы.

Со стороны системы кроветворения: часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; нечасто - лимфопения, петехии.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - кушингоид.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - уменьшение массы тела; нечасто - гипергликемия, увеличение массы тела.

Со стороны психики: часто - беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница; нечасто - галлюцинации, амнезия.

Со стороны нервной системы: очень часто - судороги, головная боль; часто - гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, угнетение сознания, головокружение, спутанность сознания, ухудшение памяти, нарушения концентрации, дисфазия, неврологическое расстройство, невропатия, периферическая невропатия, парестезии, расстройство речи, тремор; нечасто - гемиплегия, атаксия, снижение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные нарушения.

Со стороны органа зрения: часто - ограничение полей зрения, нечеткость зрения, диплопия; нечасто - снижение остроты зрения, боль в глазах, сухость глаз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — ухудшение слуха, звон в ушах; нечасто - глухота, вертиго, боль в ухе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног; нечасто - легочная эмболия, отек, периферический отек.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - запор, тошнота, рвота; часто - стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость слизистых оболочек полости рта; нечасто - вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечное расстройство (неуточненное), гастроэнтерит, геморрой.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, алопеция; часто - сухость кожи, зуд кожи; нечасто - эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия; нечасто - миопатия, боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи, нечасто - дизурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боли в молочных железах.

Общие расстройства: очень часто - усталость; часто — аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, болевой синдром, извращение вкуса; нечасто - астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, озноб, нарушения со стороны зубов, извращение вкуса.

Лабораторные исследования: часто - увеличение активности АЛТ.

Лабораторные показатели

Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению, - в 14% случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (<1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — инфекции, вызванные условно-патогенной флорой, включая пневмоцистную пневмонию.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения или лимфопения (3-4 степени), тромбоцитопения (3-4 степени); нечасто - панцитопения, анемия (3-4 степени), лейкопения. При лечении больных с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17% соответственно - при глиоме, и у 20% и 22% соответственно - при меланоме. Госпитализация больного или/и отмена препарата Темодал^® при этом потребовалась в 8% и 4% случаев соответственно при глиоме и в 3% и 1.3% - при меланоме. Угнетение костномозгового кроветворения развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями; восстановление происходило, как правило, в течение 1-2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны обмена веществ: очень часто - анорексия; часто - уменьшение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто - сонливость, головокружение, парестезия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка.

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, запор; часто - диарея, боль в животе, диспепсия. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1-2 (от слабой до умеренной) степени и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты - 4%.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - сыпь, зуд, алопеция; очень редко - многоформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема.

Общие расстройства: очень часто - усталость; часто - лихорадка, астения, озноб, чувство тревоги, боль, извращение вкуса; очень редко - аллергические реакции, включая анафилактический шок, отек Квинке.

В постмаркетинговый период очень редко сообщалось о случаях многоформной эритемы, токсического эпидермального некролиза, синдроме Стивенса-Джонсона и аллергических реакциях, включая анафилаксию. Также были получены сообщения о случаях гепатотоксичности, включая увеличение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит.

В редких случаях сообщалось об оппортунистических инфекциях, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Очень редко сообщалось о случаях развития интерстициального пневмонита/пневмонита, миелодиспластического синдрома, метастатических злокачественных новообразований, включая миелолейкоз. Сообщалось о случаях длительной панцитопении. Возможно развитие апластической анемии, которая единичных случаях приводила к летальному исходу.

— выраженная миелосупрессия;

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к дакарбазину.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам старше 70 лет, при выраженной почечной или печеночной недостаточности.

Применение препарата Темодал^® противопоказано при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Темодал^®, и, как минимум, в течение 6 мес после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из-за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения препаратом Темодал^® пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

Проведение профилактической противорвотной терапии рекомендуется перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы. Если на фоне лечения препаратом Темодал^® возникает тошнота или рвота при последующих приемах рекомендуется проводить противорвотную терапию.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), таким пациентам рекомендуется проведение профилактического лечения против Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения препаратом Темодал^®, повышенную настороженность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии следует проявлять в отношении всех пациентов, получающих Темодал^®, особенно в сочетании с ГКС.

Фармакокинетические показатели препарата Темодал^® у лиц с нормальной функцией печени и у больных с нарушением функции печени слабой или умеренной степени тяжести близко сопоставимы. Данных о применении препарата Темодал^® у больных с выраженным нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) или нарушением функции почек не имеется. На основании данных изучения фармакокинетических свойств Темодала представляется маловероятным, что пациентам даже с выраженным нарушением функции печени или почек может потребоваться снижение дозы препарата. Тем не менее, при назначении препарата Темодал^® таким пациентам следует проявлять осторожность.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.

Использование в педиатрии

Клинический опыт применения препарата Темодал^® при мультиформной глиобластоме у детей в возрасте до 3 лет и при злокачественной меланоме у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует. Имеется ограниченный опыт применения Темодала при глиоме у детей старше 3 лет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению автомобилем

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Симптомы: во время клинических исследований было изучено применение препарата в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5-дневный цикл лечения). Дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено - при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.

Лечение: антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости - симптоматическая терапия.

Совместное применение с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение препарата Темодал^® совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.